Anomalies génétiques du recepteur aux androgenes

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A cet effet, ce rapport traite deux maladies liées au récepteur aux androgènes: Le syndrome d'insensibilité aux androgènes qui est un trouble de la différenciation sexuelle en rapport avec une absence ou une anomalie de fonctionnement des récepteurs tissulaires aux androgènes. Et la maladie de Kennedy qui est une maladie neuromusculaire génétique du groupe des amyotrophies spinales en rapport avec une expansion du gène codant le récepteur aux androgènes.

Ce manuscrit est donc fractionné en deux parties. La première comprendra les rappels sur les androgènes et leur récepteur. La seconde, exposera deux maladies liées aux mutations du récepteur aux androgènes, à savoir : le syndrome d’insensibilité aux androgènes et la maladie de Kennedy.

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Chapitre I

Les Androgènes :

Structure et Mécanisme d’Action

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I.1 Les androgènes

I.1.1. Structure des androgènes

Les androgènes sont des hormones stéroïdes à dix-neuf atomes de carbone, caractérisés par un noyau stérane. Les principaux types d’androgènes naturels actifs sont la testostérone (T) et la dihydrotestostérone (DHT) qui provient suite à une transformation de la testostérone catalysée par une 5-alpha-réductase [1].

[pic 3]

Figure 1: Structure chimique de la testostérone et de la dihydrotestostérone [2]

I.1.2. Biosynthèse des androgènes

Le précurseur des androgènes est le cholestérol. Les cellules de Leydig peuvent en assurer la synthèse à partir de l'acétate, mais elles utilisent surtout le cholestérol extrait des lipoprotéines plasmatiques, et notamment de la fraction de faible densité (LDL), mais aussi celui des membranes cellulaires (Figure 2) [3].

Le cholestérol (C27) est transporté vers les mitochondries par un mécanisme dépendant de la LH (hormone lutéinisante) régulé par une protéine de transfert dite protéine activatrice de la stéroïdogenèse ou StAR (steroidogenesis activator protein) dont le rôle essentiel a également été décrit dans la surrénale et l'ovaire ainsi que dans le cerveau [3]. PBR (peripheral benzodiazepine receptor) y participant de façon minoritaire. Ce transfert intra-mitochondrial du cholestérol est l'étape limitante de la stéroïdogenèse. L'absence de StAR par mutation du gène est responsable de l'hyperplasie surrénale congénitale lipoïde, caractérisée par une accumulation de cholestérol dans les cellules de Leydig et de la surrénale et une quasi-impossibilité de synthétiser des stéroïdes [3].

Dans la mitochondrie, le début de la cascade de la stéroïdogenèse est marqué par le clivage du cholestérol en prégnénolone (C21) par le cytochrome P450scc (side-chain clivage). La prégnénolone, biologiquement inactive, est transférée dans le réticulum endoplasmique où elle est métabolisée, notamment sous l'action d'enzymes oxydatifs du groupe des cytochromes P450, en une variété de stéroïdes C19. Deux voies sont possibles avant d'aboutir à la testostérone, désignées sous les termes de voie Δ4 ou Δ5, suivant que les composés intermédiaires sont des 3-céto, Δ4 stéroïdes ou des 3-hydroxy, Δ5 stéroïdes [3].

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[pic 5]

[pic 6]

Figure 2 : Régulation de la stéroïdogenèse dans la cellule de Leydig [3]

I.1.3. Effets des androgènes

Les androgènes exercent différents effets dont :

- Effet anabolisant avec développement musculaire.

- Effet stimulant de la croissance par anabolisme protéique et arrêt de la croissance par accélération de la soudure des cartilages de conjugaison.

- Effet inhibiteur de la mise en réserve des graisses.

- Effet sur les glandes sébacées favorables au développement de l’acné.

- Effet sur le comportement, régulation de l’agressivité et de la libido.

- Effet sur le maintien des organes sexuels primaires et secondaires et la spermatogenèse [4, 5].

- Effet stimulateur du développement sexuel masculin: Les androgènes contrôlent le développement et le maintien des caractères masculins chez les vertébrés en assurant, chez le sujet 46 XY, la masculinisation lors de l’embryogenèse et la virilisation lors de la puberté. En effet, la testostérone synthétisée principalement dans les testicules et les corticosurrénales, est responsable de la croissance et de la différentiation des canaux de Wolff aboutissant à la formation des épididymes, des canaux déférents et des vésicules séminales. D’autre part, la testostérone est nécessaire au déclenchement et au maintien de la spermatogenèse et agit en synergie avec l’AMH (Hormone Anti-Müllérienne) synthétisée par les cellules de Sertoli responsable de la régression des canaux de Müller (à l’origine de l’utérus, des trompes de Fallope et du 1/3 supérieur du vagin chez le sujet 46 XX). La DHT a, quant à elle, un rôle essentiel dans le développement des organes génitaux externes (pénis, urètre, scrotum) et de la prostate [1, 4, 5].

I.2. Le récepteur des androgènes (AR)

I.2.1. Structure du gène AR

En 1981, Migeon a localisé pour la première fois le gène AR situé sur le chromosome humain X. En 1988, Lubahn a cloné l’ADN génomique humain codant pour le récepteur AR, en utilisant une séquence consensus à partir du domaine de liaison à l’ADN de la famille des récepteurs nucléaires. La même année, plusieurs groupes ont cloné des ADNc humains codant pour le récepteur AR [6].

Le gène AR, est situé sur le bras long du Chromosome X en position q11-12. Il couvre 75 à 90 kb du génome alors que sa partie codante, répartie en 8 exons (1 à 8), ne représente que 2760 pb. Le gène code pour une protéine AR, de poids moléculaire compris entre 110 et 114 kDa et de 910 à