Développement embryonnaire

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Pour maintenir la pluripotence, des gènes pluripotents comme Pou5f1 (également connu sous le nom d'Oct4) et Nanog sont activés dans les CES. L'expression de ces gènes diminue progressivement au cours de la différenciation cellulaire, alors que l'expression des gènes marqueurs de différenciation augmente.

Acteurs épigénétiques: Sont des molécules capables de moduler l’expression des gènes, en agissant sur les structures autour desquelles l’ADN s’enroule : les histones. Ces facteurs garantissent la remarquable et complète efficacité du phénomène de Trans/dé-différentiation dans des conditions « normales », mais en cas de stress environnemental, ils ont de surcroître un rôle primordial pour assurer la stabilité du mécanisme (processus de conversion). Les facteurs épigénétiques agissent à des étapes différentes et leur rôle peut évoluer en fonction des facteurs de transcription auxquels ils sont associés. « Comme les couches d’un oignon, nous nous sommes rendus compte que les facteurs de transcription constituent le cœur de l’efficacité du processus, tandis que les facteurs épigénétiques forment les couches externes qui protègent le mécanisme des agressions et changements environnementaux » explique Sophie Jarriault.

Expression tissu-spécifique : Déjà, dès l'embryogenèse, la majorité des cellules de l'embryon se différencient en types cellulaires histologiquement et fonctionnellement distincts. Pour développer des fonctions spécialisées, les cellules subissent des modifications épigénétiques aboutissant à l'expression de certains gènes et à l'extinction de certains autres.

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Epigénétique et développement embryonnaire:

- Déméthylation/méthylation

Rôles physiologiques de la méthylation de l’ADN :

La méthylation est un mécanisme épigénétique qui intervient dans de nombreux processus physiologiques essentiels tels que le développement et la différenciation cellulaire, l’empreinte génomique parentale, l’inactivation du chromosome X et l’adaptation à l’environnement. La méthylation est capable de réprimer l'expression génique en inhibant la fixation de facteurs de transcription qui ne reconnaissent plus leur séquence consensus lorsque celle-ci est méthylée. La méthylation, qu'elle soit de novo (ajout de groupements méthyles sur les cytosines des dinucléotides CpG localisés sur les 2 brins d’ADN) ou de maintenance (ajout d’un groupement méthyle sur la cytosine d’un dinucléotide CpG localisé sur le brin néo-synthétisé, site à la réplication de l’ADN), est assurée par une famille d'enzymes, les DNMT. La DNMT1 est responsable de la maintenance des profils de méthylation à partir de l'ADN hémi-méthylé durant la division cellulaire, deux membres de la famille DNMT3 (DNMT3a et DNMT3b) sont, quant à elles, responsables de la méthylation de novo.

Lors de la fécondation, l’épigénome de type gamète n’est plus approprié et doit être retiré.

L’ovule, qui possède la capacité à reprogrammer l’ADN mâle et le sien, agit activement sur

le génome mâle et passivement sur le sien afin d’en retirer les méthylations et établir ainsi la totipotence du zygote qui donnera lieu à toutes les cellules de l’embryon. Cette reprogrammation à la fois active et passive permet d’atteindre, tout juste avant l’activation du génome embryonnaire au stade 8-16-cellules (stade morula), une déméthylation relative du génome. La reméthylation se fait alors au rythme des différenciations cellulaires et des besoins de l’embryon afin qu’un patron épigénétique propre au nouvel individu s’inscrive. Il est toutefois à noter que certaines régions du génome ne sont pas déméthylées lors de la fécondation. Par exemple, l’hétérochromatine entourant les centromères reste méthylée de même que les IAP et les gènes à empreinte parentale (gDMRs). Ces séquences demeurent méthylées pour augmenter la stabilité des chromosomes, pour empêcher l’expression des rétrotransposons 21 et pour maintenir l’empreinte parentale, respectivement. On conclut qu’il y a trois processus qui interviennent dans la mise en place de la diversité des motifs de méthylation. Apres la fécondation : la déméthylation globale pour effacer les profils hérités des parents. Une fois les différents types cellulaires de l'embryon formés, de nouveaux profils de méthylation sont mis en place, c'est la méthylation de novo. Enfin, ces profils de méthylation sont fidèlement reproduits dans les cellules filles lors de la réplication, c'est la méthylation de maintenance.

La perte de groupements méthyl, ou déméthylation, est assurée par deux mécanismes distincts :

– la déméthylation passive qui résulte de déficit de méthylation de maintenance conduisant à la perte, au cours des divisions successives, du profil de méthylation maternel. Ainsi, une perte d’expression ou d’activité de la protéine DNMT1 et/ou la diminution de formation d’un complexe impliquant la protéine DNMT1 sont des processus conduisant au fil des générations/divisions cellulaires à l’obtention d’un ensemble de cellules dont l’ADN est hypo-méthylé.

– la déméthylation active sous l'influence d’une activité enzymatique et peut se produire indépendamment de la réplication de l’ADN. Parmi les enzymes qui agissent en modifiant la nature de la cytosine méthylée :

Activation-induced cytidine deaminase (Aicda) : fait partie d’un groupe de gènes qui s’expriment exclusivement dans les zygotes et les cellules germinales primordiales CGP. Il s’agit d’une déaminase qui retire le groupement NH2 d’une cytosine méthylée et en y substitue un atome d’oxygène. La cytosine prend alors la forme d’une thymine et, ce faisant, fait naître un mésappariement G : T. La base mésappariée est alors reconnue puis retirée par une GDT (Thymine DNA glycosylase). Une lyase du système de réparation de l’ADN par excision de base (BER) est ensuite recrutée pour retirer la pyrimidine, puis le trou est comblé par une ADN polymérase.

Ten-eleven-translocation (TETs) : qui entrainent de nouvelles modifications chimiques de la cytosine (par exemple, l’hydroxylation du groupement méthyle, formylation, carboxylation) puis des glycosylases activent le système de réparation par excision de base BER.

- Epigénétique