La septicémie

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Il faut savoir que chez l’homme, seuls 10 types de TLRs ont été identifiés avec des fonctions distinctes. Le TLR 2, en tant qu’homodimère peut reconnaitre le peptidoglycane ou l’acide téichoique. Mais lorsqu’il est sous forme d’hétérodimère avec le TLR 1, il peut reconnaitre le triacyl lipopeptide ou encore le diacyl lipopopeptide en association avec le TLR6. Le TLR 4 qui est le TLR le plus étudié reconnait le LPS, le TLR 5 reconnait la flagelline, et le TLR-11 fixe la profiline. Les TLR 3, 7, 8, 9 peuvent reconnaitre les ADN ou des ARN, simple ou double brin.

Je ne vais pas détailler toutes les cascades d’activation, mais je dirais seulement que selon la localisation cellulaire des TLRs, de leur mode de fonctionnement et du set de protéines utilisées, il y a une cascade d’activation différente et donc une spécificité de la réponse induite par les complexes TLR-PAMPs. Par exemple, le TLR 2 situé sur l’endosome ne va pas entrainer le recrutement des mêmes molécules que s’il est associé avec le TLR 1 ou 6, et ne va donc pas aboutir à la production du même type de cytokines inflammatoires.

Intéressons-nous maintenant aux Nod-Like Receptor et plus précisément aux NOD1 et 2. NOD 1 permet la reconnaissance de l’acide gamma D-glutamyl-meso-diaminopimelique (peptidoglycane) présent dans la paroi des bactéries gram - et NOD 2 celle du muramyl dipeptide présent dans la paroi des deux types de bactéries. NOD 1 se trouve dans toutes les cellules, alors que NOD 2 n’est exprimé que dans les cellules de l’immunité, les macrophages, les cellules de Paneth. Les représentations de NOD 1 et 2 sont assez approximatives.

Ces récepteurs intracellulaires possèdent un domaine LRR (leucine rich repeats) en C-terminal, qui est composé de séquences répétées riches en leucine et qui sert de site de liaison aux PAMPs. Le domaine central, appelé NBS (Nucleotid-Binding Site), permet de lier les nucléotides. En N-terminal, il y a le CARD (caspase activating and recruitment domain), qui est un domaine effecteur de recrutement, qui est en double chez le récepteur NOD2. Il se lie au domaine CARD de la RIP2/RICK. La représentation des NOD est encore assez ambigüe, j’ai quand même mis cette image.

Voyons maintenant comment se déroule la cascade d’activation. Le PAMPs se lie au NLR, puis le NLR va recruter le rick et le CARD 9. Le complexe va ensuite permettre d’ubiquitiner le NEMO (NF-kB Essential Modulator) qui est une sous-unité de IKKγ. Cette ubiquitination va provoquer la phosphorylation des IkB liés au facteur de transcription NF-kB. Celui-ci est libéré puis est transloqué dans le noyau pour stimuler la transcription des gènes impliqués dans la production de cytokines pro-inflammatoires et de médiateurs de l’inflammation. RICK peut aussi entrainer le recrutement de TAK-1 (transforming growth factor β-activated kinase 1), qui va activer la voie des MAPK. Il est à noter que les NLRs induisent l’activation de l’inflammasome, qui est une macro-molécule complexe dont la composition varie selon l’élément qui a provoqué son activation. Il favorise la maturation des cytokines IL-1β et IL-18 en les clivant grâce à la caspase 1 qu’il va recruter. La caspase 1 est également importante pour la pyroptose. C’est un mécanisme de mort cellulaire particulier et différent de l’apoptose.

II- Les médiateurs précoces de l’immunité anti-bactérienne

1) Le Complément

On avait vu que le complément est l’ensemble de molécules thermolabiles du sérum qui « complémente » l’action des anticorps pour la lyse des bactéries. Et bien, la reconnaissance des bactéries pathogènes peut également se faire grâce au complément par la voie des lectines ou la voie alterne qui appartiennent à l’immunité innée.

Voyons ce qu’il se passe pour la voie des lectines. Il faut savoir que l’unité de reconnaissance est la Mannan Binding Lectin ou MBL. La MBL est une molécule de la famille des collectines qui comporte des éléments globulaires périphériques de type lectine-C ; et une partie centrale de structure collagène, assez comparable à la protéine C1q. Elle permet la reconnaissance directe de carbohydrate, d’oligosaccharides de type mannose ou N-acétyl glucosamine.

(diapo)

Le clivage de C3 en C3a et C3b se fait lentement et spontanément. La présence de micro-organismes et de Mg2+ crée une phase d’amplification qui permet le déclenchement réel de la voie alterne.

Le facteur B va se lier au fragment C3b pour former le complexe C3bB. Ce complexe se lie rapidement à la membrane du germe pour ne pas être détruit

Le complexe C3bB va être reconnu par le facteur D (sérine estérase), qui va cliver le facteur B en fragment Ba et Bb. On obtient le complexe C3bBb qui est la C3 convertase de la voie alterne. Elle doit être stabilisée par la properdine.

La C3 convertase aura pour rôle de cliver d’autres C3, qui vont former de nouvelles molécules C3b capables à leur tour de former, après réaction avec les facteurs Bet D, de nouvelles convertases, jusqu’à l’obtention d’une C5 convertase = (C3b)nBb.

Après l’obtention des fragments C3b, l’activation des autres éléments du complément est commune aux deux voies. Le fragment C3b se lie aux C3 convertases pour former la convertase C5. Il y a ensuite formation du Complexe d’Attaque Membranaire (CAM). La C5 convertase va cliver le C5 en C5a et C5b. C5b va se fixer sur la membrane. Puis C6 et C7 vont venir se fixer sur le C5b, ce qui va entrainer un changement de conformation. C8 va ensuite se fixer au complexe C5b, 6 ,7 et va s’insérer dans la bicouche lipidique de l’antigène. Enfin C9 va se polymériser (environ x12), et les protéines C9 vont stabiliser le trou formé, créant ainsi un pore sur la membrane du germe.

2) La coagulation intravasculaire disséminée (CID)

Au cours du sepsis, la coagulation est activée de manière précoce et est perturbée. Les agents infectieux vont induire l’expression du facteur tissulaire par les monocytes. Le facteur tissulaire ainsi que les cytokines IL-1, IL-6 et TNF-α activent le facteur VIII a, qui va activer le facteur Va. Le facteur Va va a son tour activer la thrombine, qui va contribuer à la formation du caillot de fibrine. La thrombine active le TFPI qui inhibe la fibrinolyse. L’augmentation de PAI-1 réduit l’activité fibrinolytique également. L’ensemble de ces processus conduit à la formation de caillots de fibrine et à l’obstruction de la microcirculation,

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